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从“试错”到“设计” 中国学者探索合成生物学发展之路
日期: 2021-10-12 来源:科技日报

  合成生命,到底“难不难”?
  此前引起轰动的人工合成淀粉“吸粉”无数,却鲜有人了解人工合成效率比天然合成高7倍的成果背后是国内外合成生物学家十多年“设计—合成—测试—学习”的反复“试错”。
  可以不可以少试错甚至不试错,告别合成生物学现今的类似“手工作坊”阶段,让下一次的“合成”实现理性设计、功能预测?
  “预测的前提是对生命过程的‘真理解’,在‘真理解’基础上建立模型,设计合成,才能提高实现预期目标的效率。” 在日前召开的香山科学会议上,中国科学院院士、分子微生物学家赵国屏告诉科技日报记者,这将是合成生物学下一个阶段的目标。
  与会专家认为,应通过建立定量理论模型、形成人工智能数据集、利用工程生物学平台等研究新范式,把合成生物学推向定量合成生物学的新发展阶段。
  从一个迫在眉睫的应用说起
  “细胞治疗做了这么多年,感觉要做不下去了,但有了合成生物学,感觉希望又来了。” 中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚所言非虚。“细胞”作为一种活的药物,进入体内后只有“听话”甚至“有智慧”,才能够踏踏实实地落地临床。
  可设计、可操控、可预测,是细胞作为药物被批准应用于人体的一个重要条件,同时也是合成生物学的目标。
  田志刚举了一个例子:现在上市的、有望治好B淋巴瘤的CAR-T细胞疗法,主要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤,想象派一队拿着“画像”的搜查小分队,追查一个脸上“带痦子”的细胞,这个小分队看见“带痦子”的细胞就杀。那么问题来了,人体内的免疫B细胞都“带痦子”(即带有CD19标记)。“治疗结果不仅人体内正常的B细胞连同B细胞淋巴瘤一起被干掉了,病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命;而且往往由于派出的‘杀手’过多,带来危险的副作用。”田志刚说。
  但人类设计的CAR-T细胞小分队却可以携带“逻辑门”线路,判断治疗过程中出现副反应可能性的“逻辑”,从而在关键阶段,自动终止派出杀手。“光、热、声、电、磁、化学物等未来都可能用来调控细胞药物,实现可设计、可预测,其医疗价值非常巨大。”田志刚说。
  设计能力有限,仍靠海量“试错”
  “合成生物学的发展,使得构建可控、复杂的人工生物系统成为可能。” 中国科学院深圳先进技术研究院研究员刘陈立说。但他也道出了当前面临的问题:DNA测序、DNA合成、基因编辑技术的不断革新,使得合成能力飞速提升,然而设计能力却依然十分有限。
  设计能力有限,造成了现在合成生物学高度依赖海量“人工试错”的局面。
  “绝大部分人工生物系统的构建与优化仍然依赖于反复试错,缺乏理性设计的能力,难以实现定量可控。生物系统的复杂度越高,理性设计能力越缺乏。”刘陈立说。
  可见,海量“人工试错”阶段,不仅“定量可控”难以保质保量实现,还限制了合成实现复杂目标的系统。
  直白地说,这个阶段,距离想合成一台“生命计算机”还差得远。
  实现可预测、可设计,需合成与定量融合
  那么,哪个阶段才能设计出类似于计算机的复杂、严谨的合成生命系统呢?与会专家认为,合成生物学应该探索走向定量合成生物学阶段。
  “定量生物学的概念很早就有,现在是要理性地把定量的模型作为合成的指导,而又用合成测试来验证定量模型,这种‘融合会聚’就是定量合成生物学。”赵国屏解释,这是合成生物学学科在理论架构和技术体系上的进阶。早在2008年,赵国屏前瞻性地在中科院成立了中国第一个“合成生物学重点实验室”。
  如何进行定量?得益于分子生物学、大数据、人工智能等学科的发展,与会专家提出了以人工智能机器学习为核心的“黑箱模型”与以实验为基础的维象理论构建结合工程验证的“白箱模型”两种途径。
  例如,“黑箱”模型就是利用机器学习算法的快速解析优势实现,实现合成生物学的理性设计和功能预测。
  告别“手工作坊”将为合成生物学带来更深厚学科责任。它不仅承载了人类对自然、对生命的认知。“合成生物学的社会属性体现在回馈社会、回应社会关切,” 中科院生物物理所研究所研究员张先恩指出,“通过定量合成生物学,支撑普遍实现合成生物学的目标,将最终实现理解生命机制(造物致知)和回馈人类社会(造物致用)。”

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